La identificación de sitios farmacológicamente activos ha sido un desafío monumental en la investigación biomédica. A lo largo de los años, la caracterización de estos puntos ha requerido métodos experimentales complejos y costosos, como la cristalografía de rayos X y la Resonancia Magnética Nuclear (RMN), los cuales, a pesar de ser efectivos, limitan la velocidad de los estudios y su accesibilidad. Esto crea una urgencia por desarrollar enfoques más innovadores en la creación de terapias dirigidas.

En este marco, un equipo de científicos del Instituto de Investigación Biomédica de Barcelona (IRB Barcelona) ha diseñado PocketVec, una increíble herramienta computacional que optimiza la identificación y caracterización de los llamados “bolsillos farmacológicamente aprovechables” en las proteínas humanas. Estas regiones son el punto clave donde pequeñas moléculas pueden unirse para modular la función de las proteínas, lo que resulta esencial para el diseño de nuevos fármacos.

PocketVec ha sido lanzado en la revista Nature Communications y marca un avance notable en la bioinformática aplicada al descubrimiento de medicamentos. Patrick Aloy, investigador de ICREA del IRB Barcelona y líder del estudio, explica que esta innovación permite abordar las limitaciones más comunes de las técnicas actuales, lo cual podría cambiar las reglas del juego.

¿Qué es PocketVec?

Los bolsillos farmacológicos son aquellos espacios en las proteínas donde pueden unirse moléculas orgánicas. Sin embargo, la identificación de estos bolsillos ha sido históricamente complicada, ya que las estrategias convencionales suelen tener aplicaciones limitadas. Aquí es donde PocketVec se destaca, generando descriptores de bolsillos a través de un innovador enfoque de selección virtual inversa de moléculas similares a las de plomo.

Aloy menciona que su grupo también investiga el uso de Inteligencia Artificial (IA) generativa en la búsqueda de fármacos. Hasta ahora, han desarrollado un sistema para generar compuestos que puedan unirse a dos dianas diferentes, pero se han enfrentado a la dificultad de que ambos bolsillos deban ser similares para lograrlo. La creación de PocketVec surge precisamente de la necesidad de descubrir cuáles proteínas tienen sitios de unión análogos.

Avances en el descubrimiento de fármacos

Los resultados de PocketVec revelan similitudes en bolsillos farmacológicos que escapan a los métodos convencionales basados en estructuras o secuencias. Esto ha permitido identificar agrupaciones de bolsillos en proteínas sin inhibidores cristalizados, abriendo nuevas perspectivas para el desarrollo de sondas químicas y explorando un vasto espacio farmacológico.

Aloy aclara que PocketVec no es el único método, pero es uno de los primeros que ha logrado realizar una identificación y caracterización exhaustiva de posibles sitios de unión a ligandos en el proteoma humano. Se han mapeado más de 32,000 sitios de unión, muchos de los cuales son aún desconocidos, lo que promete revolucionar la farmacología moderna.

En este sentido, proyectos internacionales como Target 2035 buscan desarrollar un compuesto químico que pueda inhibir todas las proteínas humanas para el año 2035, una meta ambiciosa que va de la mano con los avances de PocketVec.

El método de cribado virtual inverso

PocketVec adopta un enfoque de cribado virtual inverso que facilita el análisis y comparación a gran escala. En lugar de enfocarse en los residuos de la proteína, la herramienta investiga qué tipos de compuestos pueden unirse a los bolsillos identificados, lo que es un enfoque innovador que podría transformar la manera en que descubrimos nuevos fármacos.

Próximos pasos

Según Aloy, el futuro de PocketVec está dividido en dos direcciones: por un lado, combinar los descriptores de los sitios de unión con otros métodos de IA generativa para diseñar moléculas que se unan a múltiples dianas; por otro, investigar cómo se forman estos bolsillos similares en proteínas que a primera vista parecen no estar relacionadas. Esto representa una prometedora línea de investigación que podría desvelar el misterio detrás de la creación de sitios de unión similares en diferentes proteínas.

Sin embargo, la metodología actual tiene limitaciones, ya que se ha centrado mayormente en los dominios globulares de las proteínas humanas, dejando de lado un 30% del proteoma que es desestructurado. Este sigue siendo un desafío considerable para los investigadores.

La base de datos generada por PocketVec representa un recurso sin igual para la comunidad científica. Al mapear más de 32,000 sitios de unión en 20,000 dominios proteicos, se presenta una visión integral del “espacio farmacológico” humano, lo que puede llevar al desarrollo de fármacos más eficientes y específicos. Los investigadores, incluidos Arnau Comajuncosa-Creus y Guillem Jorba, esperan que PocketVec se convierta en una herramienta esencial en estudios de biología química y farmacología.

PocketVec no solo promete revolucionar la detección de sitios farmacológicos, sino que también podría ser el punto de partida para nuevas investigaciones que cambien el futuro de la medicina.