¡Increíble pero cierto! La humanidad descubrió hace poco la manera en que los ladrillos fundamentales de la vida se ensamblan. El 22 de julio de 2021, Google DeepMind hizo un anuncio monumental: logró predecir con una precisión sin precedentes la estructura casi total de las proteínas que conforman un ser humano. Gracias a este avance, los científicos Demis Hassabis y John Jumper, junto al bioquímico David Baker de la Universidad de Washington, fueron galardonados con el último Nobel de Química. Sin embargo, aún nos falta una pieza clave para entender qué sucede cuando una mutación interfiere en este proceso. Hoy, un grupo de cuatro investigadores, entre ellos el español Antoni Beltran, presenta un primer catálogo impactante de medio millón de mutaciones, conocido como 'el dominioma humano 1'. Este descubrimiento es un paso gigante hacia una medicina verdaderamente personalizada, creando fármacos diseñados para cada individuo.

Cada ser humano posee en el interior de sus células una molécula de ADN única, similar a un libro de instrucciones de 20,000 páginas —los genes—, cada una conteniendo indicaciones para producir diferentes proteínas. Estas proteínas son responsables de funciones vitales, desde la insulina que controla el azúcar, hasta la hemoglobina que transporta oxígeno en la sangre.

Un simple error en el ADN puede tener efectos devastadores, como si una errata en un manual causara que se produjera un ventilador en lugar de un helicóptero. Estas mutaciones, que alteran las instrucciones originales, son la causa de un tercio de todas las enfermedades genéticas humanas conocidas. Antoni Beltran, quien se graduó con honores en Bioquímica, comparte su asombro ante la complejidad de la vida y su deseo de encontrar respuestas a preguntas desafiantes en biología: ¿podemos predecir todas las características de una proteína a partir de su secuencia de ADN?

"Estamos más cerca de lograrlo de lo que imaginábamos", afirma con determinación. En 2021, su jefe Ben Lehner, de la Universidad de Oxford, le propuso un desafío monumental: catalogar todas las posibles mutaciones en regiones clave de las proteínas humanas. La tarea era titánica, pero con una estrategia innovadora, modificaron células de levadura para que dependieran de proteínas de ratón para crecer, permitiendo experimentar con miles de combinaciones mutadas de proteínas humanas.

Este miércoles, Beltran y Lehner compartirán los extraordinarios resultados de su investigación. Han analizado 563,000 mutaciones en más de 400 tipos de proteínas, casi cinco veces más de lo que se había hecho previamente. "Si entendemos todos estos mecanismos, podremos ofrecer el tratamiento más adecuado para cada paciente según su mutación", celebra Beltran. Su investigación se publica en Nature, una de las revistas científicas más prestigiosas del mundo.

Los científicos descubrieron que de 621 mutaciones ya identificadas que inducen enfermedades, el 60% de ellas reducen la estabilidad de las proteínas. Un ejemplo son las cristalinas, proteínas fundamentales en el cristalino del ojo: tres de cada cuatro mutaciones vinculadas a cataratas hacen que estas se vuelvan inestables y se acumulen, afectando la visión.

El estudio también abarca síndromes poco comunes como el AEC y la miopatía con cuerpos reductores, ambos causados por mutaciones que generan proteínas inestables y agregadas. "Hemos revelado, a una escala sin precedentes, cómo las mutaciones causan enfermedades a nivel molecular", sostiene Beltran. Junto a él, trabajaron las científicas Xiang’er Jiang y Yue Shen, del reconocido BGI en China.

Alan Rubin, bioinformático destacado y fundador de la plataforma MaveDB, aplaude la decisión de los investigadores de compartir los hallazgos en esta base de datos antes de su publicación: "Han demostrado el impacto de la estabilidad de las proteínas como un mecanismo crucial en la contribución de variantes genéticas a enfermedades".

No obstante, los autores reconocen que su trabajo tiene limitaciones. Se enfocaron solo en los dominios, es decir, en regiones específicas de las proteínas, en lugar de analizar las proteínas completas. "Existen muchas variantes que causan enfermedades sin afectar la estabilidad. Aún tenemos mucho que investigar para comprender estos fenómenos", aclara Rubin.

Como punto adicional, el estudio identifica el síndrome de Rett, una enfermedad genética rara relacionada con el autismo que afecta principalmente a niñas. Aunque las mutaciones en el gen MECP2 no desestabilizan la proteína, sí alteran su capacidad para interactuar con el ADN y regular otros genes.

¡Los avances en este campo podrían cambiar drásticamente el horizonte de la medicina personalizada y la forma en que abordamos las enfermedades genéticas!