Investigadores de la Universidad de la Charité en Berlín y el Centro Max Delbrück han descubierto un mecanismo inflamatorio que podría desempeñar un papel fundamental en el avance de la enfermedad de Alzheimer. Este estudio se centró en cómo una molécula de señalización inflamatoria podría impactar la progresión de esta devastadora enfermedad neurodegenerativa.

En un comunicado, el Centro Max Delbrück describió que "la microglía, que son las células inmunitarias del cerebro, normalmente actúan como guardianas, eliminando intrusos como microbios y limpiando residuos celulares, incluidas las placas típicas asociadas al Alzheimer. Sin embargo, a medida que envejece el cerebro, la microglía también experimenta cambios. Mientras que algunas mantienen su función protectora, otras empiezan a secretar pequeñas cantidades de mensajeros inflamatorios como la interleucina-12 (IL-12)".

El equipo de investigación, encabezado por los profesores Frank Heppner y Nikolaus Rajewsky, ha profundizado en cómo esta IL-12 podría "desencadenar y acelerar la demencia de Alzheimer". Durante años, los estudios se habían enfocado casi exclusivamente en los depósitos de beta-amiloide y tau, relegando la inflamación a un efecto secundario. Sin embargo, Heppner señala que "recientemente hemos comenzado a darnos cuenta de que los procesos inflamatorios son un factor clave en la progresión de la enfermedad". Su investigación fue publicada en la revista Nature, generando entusiasmo en la comunidad científica.

En 2012, su laboratorio había sugerido que bloquear las vías de IL-12 e IL-23 podría reducir significativamente los cambios cerebrales relacionados con el Alzheimer en modelos de ratón. Sin embargo, Heppner menciona que "no logramos desentrañar el mecanismo subyacente utilizando técnicas estándar".

A lo largo de los años, las células han utilizado sus instrucciones genéticas para responder a estímulos externos. Los investigadores ahora utilizan análisis unicelulares para estudiar este proceso, lo que les permite reconstruir qué genes se activan en miles de células individuales simultáneamente. Estos análisis generan enormes conjuntos de datos que pueden ser analizados con inteligencia artificial y aprendizaje automático, aunque representar un desafío, como separar células individuales de tejido sin dañarlas es complicado.

Rajewsky agrega que, en cerebros de ratones envejecidos, especialmente aquellos con placas de Alzheimer, "las células están tan unidas que separarlas de manera limpia es casi imposible". En lugar de aislar células completas, los investigadores extrajeron núcleos celulares del tejido cerebral, analizando el ARN de cada célula. Al combinar estos datos con registros públicos, como el Atlas Cerebral de Allen, lograron asegurar que su método proporcionara una imagen representativa de todas las poblaciones celulares. Esta innovación podría cambiar radicalmente el enfoque hacia el tratamiento del Alzheimer.

Para este estudio específico, lograron secuenciar el ARN de más de 80,000 núcleos celulares, desarrollando flujos de trabajo especializados para procesar la información. Rajewsky indica que "las reuniones frecuentes del equipo fueron cruciales para interpretar estos datos complejos".

La IL-12, comúnmente asociada a enfermedades autoinmunes, como la enfermedad de Crohn y la artritis reumatoide, también parece ser un factor importante en la degeneración neuronal. Ataca principalmente a oligodendrocitos, responsables de la producción de mielina, y a interneuronas, que son esenciales para la memoria y la cognición. La unión de IL-12 a estas neuronas provoca su muerte, generando un círculo vicioso: mayor producción de IL-12 por parte de más microglía, lo que causa más daño en neuronas y sobrecarga de las células microgliales restantes que deben eliminar residuos, sin poder hacer frente a las placas de Alzheimer.

En sus experimentos, el equipo de Heppner bloqueó la IL-12 en cultivos celulares y modelos de ratón, logrando frenar los cambios asociados a la enfermedad. Observaciones mediante microscopía electrónica en tejido cerebral de ratón han demostrado cómo la estructura de la mielina cambia de acuerdo a la presencia o ausencia de IL-12. Adicionalmente, los análisis en la Universidad de Zúrich confirmaron la composición alterada de la capa aislante de grasa, y estudios de tejido post-mortem revelaron que niveles más altos de IL-12 se correlacionan con etapas más avanzadas de la enfermedad.

Heppner celebra estos hallazgos, afirmando: "Hemos alcanzado una comprensión muy detallada de este mecanismo. La pregunta crucial que queda es: ¿qué tipo de célula es la primera en verse afectada por la IL-12: los oligodendrocitos, las interneuronas, o ambos?". Si se desarrollan tratamientos eficaces basados en estos hallazgos, podrían convertirse en una nueva herramienta en la lucha contra el Alzheimer, una enfermedad que, como se sabe, no tiene una única causa. Esto subraya la importancia de un enfoque terapéutico integral que podría ser especialmente efectivo si se inicia en las etapas tempranas, dado que la IL-12 se puede medir en sangre y líquido cefalorraquídeo.