Es increíble, pero la humanidad apenas reciente ha comenzado a comprender la forma de los ladrillos esenciales de la vida. El 22 de julio de 2021, Google DeepMind anunció un avance monumental: su equipo predijo, con una precisión sin precedentes, la estructura de casi todas las proteínas que forman un ser humano. Dos de sus científicos, Demis Hassabis y John Jumper, junto al bioquímico David Baker, ganador del último Nobel de Química por logros similares, han dado un paso colosal hacia la medicina personalizada.

Sin embargo, el misterio persiste: ¿qué pasa cuando una mutación desestructura todo? Un grupo de cuatro investigadores, entre los que destaca el español Antoni Beltran, presentó recientemente un primer catálogo que abarca medio millón de mutaciones, denominado “el dominioma humano 1”. Este avance podría ser la clave para desarrollar fármacos adaptados a cada individuo, marcando el inicio de una nueva era en el tratamiento médico.

Cada ser humano posee una molécula de ADN única en cada célula, un manual de 20,000 páginas (los genes) que proporciona instrucciones vitales para la producción de proteínas, pequeñas máquinas encargadas de procesos esenciales como la regulación de azúcar (insulina), la formación del pelo (queratina), o el transporte de oxígeno (hemoglobina).

Un error diminuto en este manual puede alterar las instrucciones, como si un fallo tipográfico provocara la creación de un ventilador en lugar de un helicóptero. Estas mutaciones se asocian con un tercio de todas las enfermedades genéticas conocidas. Antoni Beltran, originario de Quartell en Valencia, se siente fascinado por esta complejidad. Con una trayectoria académica brillante, ha continuado su investigación en el Centro de Regulación Genómica de Barcelona, enfrentándose a una de las preguntas más difíciles de la biología: ¿se puede predecir con exactitud todas las características de una proteína a partir de la secuencia de ADN?

“Vamos a lograrlo más rápido de lo que creíamos”, afirma con convicción. Desde 2021, su jefe, Ben Lehner, propuso crear un catálogo completo de mutaciones en regiones clave de cada proteína humana. La labor ha sido monumental, pero desarrollaron una estrategia brillante para llevar a cabo experimentos a gran escala: modificaron levaduras para depender de una proteína de ratón, mezclando luego todas las mutaciones posibles de proteínas humanas con dicha proteína. Si la proteína humana se pliega correctamente, la levadura puede multiplicarse; cuanto más rápido se divide, más estable es la proteína.

Este miércoles, Beltran y Lehner dieron a conocer sus sorprendentes hallazgos. Han evaluado la estabilidad de 563,000 mutaciones en más de 400 tipos de proteínas humanas, ¡un avance casi cinco veces mayor que lo realizado anteriormente en el mundo! “Si entendemos todos estos mecanismos, podremos adecuar el mejor tratamiento para cada paciente según su mutación”, celebra Beltran. Este trabajo ha sido publicado en la prestigiosa revista Nature, un referente en la comunidad científica global.

El equipo analizó 621 mutaciones relacionadas con diversas enfermedades. Los resultados revelan que el 60% de esas mutaciones disminuye la estabilidad de las proteínas. Un ejemplo impactante son las cristalinas, proteínas dominantes en el cristalino del ojo; tres de cada cuatro mutaciones asociadas a cataratas hacen que estas proteínas sean más inestables, nublando la visión.

Además, mencionan el síndrome AEC, caracterizado por la fusión parcial de los párpados, y la miopatía con cuerpos reductores, una enfermedad rara que causa debilidad muscular progresiva, donde las mutaciones provocan inestabilidad en las proteínas, formando agregados. “Estamos revelando, a una escala sin precedentes, cómo las mutaciones causan enfermedades a nivel molecular”, dice Beltran. Este avance ha sido colaborativo, incluyendo a las investigadoras Xiang’er Jiang y Yue Shen del gigante chino BGI.

Alan Rubin, bioinformático y uno de los fundadores de MaveDB, una plataforma internacional que recopila efectos de variantes mutadas de proteínas, elogia el trabajo de los investigadores de Barcelona. “Han demostrado la importancia de medir la estabilidad de las proteínas, que es un mecanismo crucial por el que las variantes genéticas pueden contribuir a enfermedades”, resalta desde Australia.

Sin embargo, los autores reconocen una limitación importante: su trabajo se centró en áreas clave de las proteínas, no en las proteínas completas. Rubin señala que este enfoque ha sido fundamental para realizar el experimento a gran escala, pero hay muchas variantes que causan enfermedades sin afectar la estabilidad de las proteínas. “Aún queda mucho por explorar para entender plenamente estos fenómenos”, concluye.

Por último, destacan el caso del síndrome de Rett, una enfermedad genética rara vinculada al trastorno del espectro autista, que afecta mayormente a niñas. Este síndrome es causado por mutaciones en el gen MECP2, que tiene instrucciones cruciales para la producción de una proteína esencial para el desarrollo cerebral. El nuevo análisis indica que, aunque las mutaciones no desestabilizan la proteína, sí afectan su capacidad para unirse al ADN y regular otros genes. ¡Una verdadera revolución en nuestra comprensión del ADN y su relación con la salud humana!